一、心脏发育异常机制
要理解先心病，得先知道心脏是怎么长出来的。
这个过程精妙得让人叹为观止，但同时也脆弱得让人担心。
1、心脏发育的时间窗口
人的心脏是胚胎时期最早发育的器官之一。
在妈妈还不知道自己怀孕的时候，小生命的心脏就已经开始形成了。
受孕后第三周，一团细胞开始分化形成心管，这是心脏的雏形，就像一根小管子。
第四周到第八周，这根管子开始一系列复杂的折叠、扭转、分隔，逐渐变成我们熟悉的四个腔室的心脏。
到第八周末，心脏的基本结构就定型了。
这短短的五六周，是心脏发育最关键的时期，医学上叫做心脏发育的敏感窗口期。
在这段时间里，任何风吹草动都可能影响心脏的正常发育。
而偏偏这个时候，很多妈妈还不知道自己怀孕了，可能还在吃药、喝酒、接触有害物质。
根据中国疾病预防控制中心的数据，大约百分之八十的先天性心脏病发生在胚胎第三周到第八周这个时间段。
所以说，备孕期的健康管理和孕早期的保护特别重要。
2、心脏发育的分子调控
心脏发育是一个极其精密的过程，由一系列基因和信号分子精确调控。
打个比方，盖房子需要图纸，心脏发育的图纸就是基因。
NKX2.5、GATA4、TBX5这些基因，就像总设计师，指挥着心脏的整体规划。
还有一些基因负责具体工序，比如控制心房心室的分隔，控制瓣膜的形成，控制大血管的连接。
除了基因这个内因，还有很多外在的信号分子参与调控，比如骨形态发生蛋白、成纤维细胞生长因子、Wnt信号通路等等。
这些信号分子就像施工现场的调度员，告诉细胞们什么时候该增殖，什么时候该分化，往哪个方向走。
这套系统有多精密呢？举个例子，室间隔的形成需要肌性间隔和膜性间隔两部分精确对接融合。
肌性间隔从心室底部往上长，膜性间隔从心内膜垫往下长，两部分要在正确的位置、正确的时间完美汇合。
稍有差池，就会留下一个洞，这就是室间隔缺损。
3、发育异常的原因
既然心脏发育如此精密，那什么原因会导致这个过程出错呢？
遗传因素占相当大的比重。
据美国心脏协会的报告，大约百分之十五到百分之二十的先心病可以找到明确的遗传学异常，包括染色体异常和单基因突变。
21三体综合征，就是唐氏综合征，大约百分之四十到五十的患儿合并先心病，最常见的是心内膜垫缺损。
22q11.2微缺失综合征的患儿，大约百分之七十五有先心病，主要是圆锥动脉干畸形。
特纳综合征的女孩，大约百分之三十有主动脉缩窄或二叶主动脉瓣。
单基因突变也是重要原因。
前面提到的NKX2.5基因突变会导致房间隔缺损和传导阻滞。
TBX5基因突变会导致Holt-Oram综合征，表现为上肢畸形合并先心病。
但是，大多数先心病找不到单一的遗传原因，被认为是多基因遗传和环境因素共同作用的结果。
环境因素在先心病发生中同样重要。
孕早期的病毒感染，尤其是风疹病毒，可以显著增加先心病风险。
根据世界卫生组织的数据，孕早期感染风疹的孕妇，其后代先心病发生率可高达百分之三十到六十。
孕期用药也是风险因素。
某些抗癫痫药物、维甲酸类药物、锂盐等都与先心病有关。
孕期饮酒可导致胎儿酒精综合征，其中心脏畸形是常见表现。
孕妇患有糖尿病，尤其是孕前就有的糖尿病且血糖控制不佳，胎儿先心病风险可增加三到四倍。
这是因为高血糖环境会干扰胚胎心脏发育的基因表达。
还有一些物理因素，比如孕早期高热、接触放射线等，也可能增加先心病风险。
4、不同类型先心病的发育机制
不同类型的先心病，发育出错的环节不同。
室间隔缺损的本质是室间隔发育不完全。
前面说了，室间隔由肌性部分和膜性部分融合而成。
如果肌性间隔发育不足，就形成肌部室间隔缺损。
如果膜性间隔与肌性间隔或心内膜垫对接不良，就形成膜周部室间隔缺损，这是最常见的类型。
房间隔缺损的机制更复杂一些。
胚胎时期，左右心房之间本来就要保持一个通道，叫做卵圆孔，让血液能够从右房流到左房，因为胎儿不需要用肺呼吸。
出生后这个通道应该关闭。
如果原发间隔或继发间隔发育异常，或者卵圆孔没能正常关闭，就会形成房间隔缺损。
法洛四联症是圆锥动脉干分隔异常的结果。
正常发育时，动脉干要分隔成主动脉和肺动脉，同时圆锥部要被吸收，让两条大血管各自对准自己该对的心室。
法洛四联症是因为动脉干间隔向前偏移，导致肺动脉狭窄和主动脉骑跨，继发出现室间隔缺损和右室肥厚。
大动脉转位则是动脉干扭转方向出了问题。
正常的动脉干在分隔的同时要螺旋下降，让主动脉最终从左心室发出、肺动脉从右心室发出。
如果这个螺旋过程没有发生，两条大血管就会换位，造成大动脉转位。
二、血流动力学改变
心脏结构异常必然导致血液流动的异常，这就是血流动力学改变。
理解这一部分，对于理解先心病的症状和治疗至关重要。
1、正常心脏的血流动力学
先来复习一下正常心脏是怎么工作的。
心脏是一个双泵系统，左心和右心各自负责一套循环。
右心收集全身回来的静脉血，泵到肺里去换氧气。
左心收集肺里回来的动脉血，泵到全身去供应组织器官。
两套循环串联在一起，流量必须匹配。
正常情况下，左心输出量等于右心输出量，大约每分钟五升左右。
左心系统的压力比右心系统高得多。
左心室收缩压大约一百二十毫米汞柱，而右心室收缩压只有二十五毫米汞柱左右。
这是因为左心要把血液泵到全身，路程远、阻力大，而右心只需要把血液泵到肺里，路程短、阻力小。
这种压力差是理解很多先心病血流动力学的基础。
2、左向右分流的血流动力学
当左心系统和右心系统之间出现异常通道时，血液会从压力高的一侧流向压力低的一侧。
以室间隔缺损为例。
左心室压力比右心室高，如果两者之间有个洞，血液就会从左心室漏到右心室。
这部分血液本来应该去全身的，现在却跑到右心室，然后被泵到肺里。
这就造成了两个问题。
肺循环血流量增多。
正常情况下，流过肺的血量和流过全身的血量是相等的。
现在有一部分血液在肺和右心之间反复循环，肺血流量就会大于体循环血流量。
医学上用肺循环血流量除以体循环血流量的比值来表示分流量大小，正常是一比一，如果是二比一，就说明肺血流是体循环的两倍。
右心容量负荷增加。
右心室要处理比正常多得多的血液，就得更加卖力。
长此以往，右心室会扩大，心肌会增厚。
与此同时，左心也不轻松。
虽然漏掉了一部分血液，但身体对血液供应的需求没有减少。
为了维持足够的体循环输出，左心室必须增加射血量来弥补漏掉的那部分。
所以左心室同样要承受额外的负担。
肺血流增多带来的另一个严重问题是肺血管的反应。
肺血管面对过多的血流，会发生一系列变化。
早期是血管收缩，这是一种保护性反应，试图限制过多的血流。
长期下去，血管壁会发生结构改变，包括内膜增厚、中膜肥厚、最终出现血管闭塞。
这个过程一旦进展到不可逆的阶段，肺血管阻力会显著升高，当肺动脉压力高到一定程度，甚至超过体循环压力时，分流方向就会逆转，从左向右变成右向左，患者开始出现紫绀。
这就是艾森曼格综合征，一旦到了这个阶段，就失去了手术机会。
根据中国医学科学院阜外医院的统计，大型室间隔缺损如果不及时治疗，大约百分之五十会在两岁前发展为严重的肺动脉高压。
这就是为什么要强调早期治疗的重要性。
3、右向左分流的血流动力学
右向左分流意味着静脉血不经过肺部氧合就直接进入体循环，导致动脉血氧含量下降，患者出现紫绀。
以法洛四联症为例。
这个病有四个畸形同时存在，其中肺动脉狭窄和室间隔缺损是关键。
右心室收缩时，血液有两条出路，一条是通过狭窄的肺动脉去肺里，一条是通过室间隔缺损跑到左心室。
走哪条路取决于两边的阻力。
肺动脉狭窄造成右心室出口阻力大，很多血液就会选择走室间隔缺损这条阻力较小的路。
这就形成了右向左分流。
未经氧合的静脉血混入了动脉血，全身组织得到的氧气减少，皮肤黏膜就会发紫。
法洛四联症有一个特点，就是紫绀程度可变。
安静时可能不太明显，但哭闹或活动时会加重。
这是因为活动时外周血管扩张，体循环阻力下降，而肺动脉狭窄的阻力是固定的，相对来说右向左分流会增加，紫绀就更明显。
更危险的是缺氧发作。
有时候肺动脉漏斗部会突然痉挛，导致右心室出口几乎完全堵死，大量静脉血涌入体循环，引起严重的低氧血症。
患儿表现为烦躁不安、呼吸急促、紫绀加重、甚至昏厥。
这是急症，需要立即处理。
4、无分流型的血流动力学
无分流型先心病虽然左右心之间没有异常通道，但心脏某个部位的狭窄或返流同样会造成血流动力学紊乱。
以主动脉瓣狭窄为例。
左心室往主动脉射血时遇到了狭窄的瓣口，就像水管被掐住一样，要花更大的力气才能把血液泵过去。
这叫做压力负荷增加。
为了产生更大的压力，左心室肌肉会变厚，这是一种代偿反应。
但肌肉变厚了，心室腔反而变小了，顺应性下降，舒张期充盈受影响。
而且厚厚的心肌需要更多的氧气供应，但冠状动脉的供血能力是有限的，可能出现心肌缺血。
肺动脉瓣狭窄的道理类似，只不过受累的是右心室。
右心室要用更大的力气才能把血液泵到肺动脉，久而久之右心室肥厚扩大，最终可能出现右心衰竭。
主动脉缩窄又是另一种情况。
主动脉在某一段变窄了，这会导致狭窄上游的压力升高、下游的压力降低。
典型表现是上肢血压高，下肢血压低。
高血压会对心脏和血管造成损害，而下肢供血不足会影响发育。
5、复杂先心病的血流动力学
复杂先心病往往多种畸形并存，血流动力学更加复杂，需要专业医生仔细分析。
比如完全性房室间隔缺损，同时存在房间隔缺损、室间隔缺损和房室瓣异常，心脏中间几乎是一个大洞，四个腔室的血液混在一起。
这种情况下，血液的分流方向取决于各腔室之间的压力差，可能同时存在左向右分流和右向左分流。
再比如单心室，只有一个有功能的心室，不管是左心室还是右心室，都要同时负责体循环和肺循环。
这种畸形的血流动力学完全不同于正常心脏，治疗策略也很特殊，往往需要分期手术，最终目标是建立Fontan循环。
三、心功能代偿机制
心脏是一个非常聪明的器官，当它遇到问题时，会想尽办法来适应和弥补。
这就是心功能代偿机制。
1、Frank-Starling