大家好，今天我们要聊一个曾经备受推崇、如今却备受争议的"明星"补充剂——烟酸（也叫维生素B3或尼克酸）。
说起烟酸，很多关注心血管健康的朋友可能都听说过它的"神奇功效"：能提高好胆固醇（HDL-C）、降低坏胆固醇（LDL-C）和甘油三酯。
听起来简直是心血管健康的"全能战士"，对吧？但2016年，美国FDA做了一个震惊医学界的决定——撤回了烟酸缓释制剂用于心血管保护的适应症批准。
这到底是怎么回事？烟酸还能不能吃？今天我们就来好好捋一捋这个故事。
一、从"明星药物"到"跌落神坛"：烟酸的兴衰史
1. 烟酸曾经的辉煌时代
在上世纪五六十年代，烟酸可是心血管领域的"红人"。1955年，研究人员发现大剂量烟酸（每天3-6克）能显著降低血脂，这在当时可是了不起的发现。
随后的冠状动脉药物项目（Coronary Drug Project，1966-1975）更是让烟酸名声大噪。
这项涉及8341名有心梗病史男性患者的大型研究发现，每天服用3克烟酸的患者，非致死性心梗风险降低了27%。
更令人振奋的是，15年随访发现，烟酸组的总死亡率降低了11%。这可是实实在在的"救命"效果啊！
2. 他汀时代的挑战
但好景不长。上世纪80年代，他汀类药物横空出世，以更强的降低LDL-C能力和更好的耐受性迅速占领市场。
烟酸虽然能提高HDL-C（好胆固醇），但副作用明显——最典型的就是潮红反应，脸红发烫，很多人受不了。
为了减少副作用，药厂开发了缓释烟酸制剂。理论上，缓释制剂能减少潮红，同时保留调脂效果。听起来很完美，对吧？但问题恰恰出在这里。
3. 两项"致命"试验的打击
进入21世纪，随着他汀类药物的广泛应用，一个新问题出现了：很多患者用了他汀后，LDL-C（坏胆固醇）降下来了，但HDL-C（好胆固醇）还是偏低，心血管风险依然存在。这叫"残余风险"。
医生们想到：能不能在他汀基础上加烟酸，既降坏胆固醇又升好胆固醇，双管齐下？理论上完美，但现实很残酷。
二、AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验：理想与现实的碰撞
1. AIM-HIGH试验（2011年）：第一记重锤
（1）试验设计
这是由美国国立卫生研究院（NIH）资助的大型临床试验，全称"动脉粥样硬化干预监测高效烟酸研究"。研究纳入了3414名已经在服用他汀类药物、但HDL-C仍然偏低（男性≤40 mg/dL，女性≤50 mg/dL）的心血管疾病患者。
试验组在他汀基础上加用缓释烟酸（剂量逐渐增加到1500-2000毫克/天），对照组只用他汀。研究原计划进行5年，主要观察心血管事件（心梗、中风、心血管死亡等）的发生率。
（2）意外的结果
但试验进行到第3年就被提前终止了！为什么？因为独立数据监察委员会发现：加用烟酸组不仅没有减少心血管事件，反而出现了更多的问题。
具体数据是这样的：
· 烟酸组确实提高了HDL-C约25%（从35 mg/dL升到42 mg/dL）
· 甘油三酯也降低了28%
· 但主要心血管事件发生率两组几乎一样（16.4% vs 16.2%）
· 更糟的是，烟酸组中风风险增加了（1.6% vs 0.9%）
· 血糖控制变差，新发糖尿病风险增加
这个结果让医学界大吃一惊。花了这么大力气提高HDL-C，怎么心血管获益却没有呢？
2. HPS2-THRIVE试验（2013年）：压倒骆驼的最后一根稻草
（1）更大规模的验证
如果说AIM-HIGH还让人心存侥幸，那么HPS2-THRIVE试验就彻底打破了幻想。这是由牛津大学主导、在全球多个国家开展的超大型试验，纳入了25673名心血管疾病高危患者。
试验设计更严格：所有患者都在服用他汀，随机分配到烟酸/拉罗匹仑复方制剂组（拉罗匹仑是用来减少潮红的药物）或安慰剂组。
（2）令人失望的结果
经过3.9年平均随访，结果更加明确：
· 烟酸组HDL-C提高了6 mg/dL，LDL-C降低了10 mg/dL
· 但主要血管事件发生率两组无差异（13.2% vs 13.7%，p=0.29）
· 更严重的是，烟酸组出现了明显的副作用：
o 严重糖尿病并发症增加55%
o 新发糖尿病风险增加32%
o 胃肠道问题、感染、出血事件都显著增加
o 肌肉骨骼问题也更多
（3）亚组分析的失望
研究人员不死心，对各种亚组进行了分析：中国患者、糖尿病患者、不同年龄性别的患者……结果都一样，没有任何亚组从烟酸中获益。
3. 为什么会失败？深层原因分析
（1）HDL功能比数量更重要
过去我们太关注HDL-C的"数量"了，却忽略了"质量"。研究发现，HDL颗粒的功能（比如胆固醇逆转运能力、抗炎抗氧化能力）才是关键。烟酸虽然提高了HDL-C水平，但可能没有改善HDL的功能，甚至可能产生了功能异常的HDL。
（2）他汀时代的新格局
这两项试验的患者都已经在用他汀，LDL-C已经控制得不错（平均70 mg/dL左右）。在这种基础上，再提高HDL-C的边际获益可能很有限。就像一个学生考试已经95分了，从95分提高到98分的努力，可能不如从60分提高到80分来得有意义。
（3）潜在的危害机制
研究还发现，烟酸可能通过多种机制带来危害：
· 影响胰岛素敏感性，导致血糖升高
· 增加氧化应激
· 可能促进血管炎症
· 与他汀联用可能增加肌肉毒性
三、联合用药的安全性警示：烟酸+他汀的双刃剑
1. 肌肉毒性风险
（1）横纹肌溶解的危险
他汀类药物本身就有引起肌肉损伤的风险，医学上叫"他汀相关肌病"，严重时会发展为横纹肌溶解症——肌肉细胞大量破裂，释放的肌红蛋白会堵塞肾脏，导致急性肾衰竭，危及生命。
当烟酸与他汀联用时，这种风险会增加。FDA在2016年的安全公告中特别强调了这一点。虽然发生率不高（约0.1-0.5%），但一旦发生，后果严重。
（2）警惕信号
如果你正在同时服用烟酸和他汀，出现以下症状要立即就医：
· 不明原因的肌肉疼痛、酸痛或无力
· 尿液颜色变深（像茶色或可乐色）
· 极度疲劳
· 发热
2. 血糖代谢紊乱
（1）胰岛素抵抗加重
大剂量烟酸会干扰胰岛素信号传导，让身体细胞对胰岛素的反应变差，这叫"胰岛素抵抗"。对于已经有糖尿病前期或糖尿病的患者，这无疑是雪上加霜。
HPS2-THRIVE试验中，烟酸组的平均空腹血糖上升了7 mg/dL，糖化血红蛋白上升了0.2%。看似不多，但对糖尿病管理的影响是长期累积的。
（2）新发糖尿病风险
更令人担忧的是，长期服用大剂量烟酸会增加新发糖尿病的风险。AIM-HIGH试验发现，这个风险增加约30-50%。对于本身就有代谢综合征、肥胖等危险因素的人群，这个风险更高。
3. 肝功能损害
（1）转氨酶升高
烟酸，特别是缓释制剂，可能引起肝酶（ALT、AST）升高。大多数情况下是轻度的、可逆的，停药后会恢复。但在少数情况下，可能发展为严重的肝损伤。
（2）缓释vs速释：哪个更安全？
这是个有趣的悖论。速释烟酸潮红严重但肝毒性较小；缓释烟酸潮红轻但肝毒性可能更大。研究发现，某些缓释制剂（特别是早期的"慢作用"制剂）肝毒性明显高于速释制剂。
目前市面上的"中间释放"制剂（如处方药烟酸缓释片）相对平衡，但仍需定期监测肝功能。
4. 其他不良反应
（1）胃肠道问题
恶心、呕吐、腹泻、消化不良——这些是烟酸的常见副作用。HPS2-THRIVE试验中，胃肠道不良事件在烟酸组显著增加。
（2）尿酸升高与痛风
烟酸会减少尿酸的肾脏排泄，导致血尿酸升高。对于有痛风病史的患者，可能诱发痛风发作。
（3）潮红反应
这是最典型、最难忍受的副作用。服用后15-30分钟，面部、颈部甚至全身出现发红、发热、刺痛感，持续30分钟到1小时。虽然对健康无害，但很多人因此放弃治疗。
四、HDL胆固醇假说的破灭：好胆固醇不一定"好"
1. 观察性研究的误导
（1）流行病学的发现
大量流行病学研究发现，HDL-C水平与心血管疾病呈负相关——HDL-C越高，心血管风险越低。这似乎很合理：HDL负责把血管壁的胆固醇运回肝脏处理，是"好胆固醇"嘛。
比如Framingham心脏研究发现，HDL-C每增加1 mg/dL，冠心病风险降低2-3%。这个关联非常强，于是"提高HDL-C就能保护心血管"成了共识。
（2）混淆因素的困扰
但观察性研究有个致命缺陷：关联不等于因果。HDL-C水平高的人，往往同时有其他健康特征：不吸烟、爱运动、饮食健康、体重正常。这些因素本身就降低心血管风险，HDL-C高可能只是"标记物"，而非"保护因素"。
2. 干预性研究的打脸
（1）CETP抑制剂的失败
除了烟酸，还有一类提高HDL-C的药物叫CETP抑制剂。CETP（胆固醇酯转运蛋白）会把HDL上的胆固醇转运到LDL上，抑制CETP就能提高HDL-C。
听起来很完美，但多个大型临床试验都失败了：
· Torcetrapib：提高HDL-C达72%,但试验因增加死亡率而终止
· Dalcetrapib：提高HDL-C 31-40%，但无心血管获益，试验中止
· Evacetrapib：提高HDL-C 130%，但无心血管获益，试验终止
只有Anacetrapib显示出一些获益，但主要是因为它同时降低了LDL-C，而非提高HDL-C的作用。
（2）孟德尔随机化研究的证据
这是一种利用基因变异来研究因果关系的方法。研究发现，天生HDL-C水平高的人（由基因决定），心血管风险并不降低。这强有力地证明了：HDL-C水平本身不是心血管保护的因果因素。
3. HDL功能研究的新方向
（1）质量比数量重要
现在研究者关注的是HDL的功能指标：
· 胆固醇流出能力：HDL从细胞中移除胆固醇的能力
· 抗氧化能力：HDL携带的抗氧化酶（如PON1）活性
· 抗炎能力：HDL抑制血管炎症的作用
· 内皮保护功能：HDL对血管内皮细胞的保护
研究发现，同样HDL-C水平，功能好的HDL才真正有保护作用。
（2）"坏的好胆固醇"
在某些病理状态下（如糖尿病、慢性炎症、肾病），HDL会发生氧化修饰，变成"功能障碍的HDL"（dysfunctional HDL）。这种HDL不仅失去保护作用,还可能促进动脉粥样硬化。
单纯提高这种HDL的数量，不仅无益，可能有害。这或许就是烟酸等药物失败的原因之一。
五、缓释制剂的肝毒性：剂型选择的两难
1. 为什么要开发缓释制剂？
（1）潮红问题的困扰
速释烟酸（普通烟酸）服用后会迅速释放，导致血药浓度快速升高，激活皮肤朗格汉斯细胞释放前列腺素D2（PGD2），引起血管扩张，产生潮红反应。
这个反应虽然无害，但很不舒服：脸部、颈部发红发烫，伴有刺痛、瘙痒，有时甚至感觉像"火烧"。大约70-80%的人会出现这个反应，导致很多人放弃治疗。
（2）缓释制剂的理念
如果让烟酸缓慢释放，血药浓度峰值降低，理论上可以减少潮红，同时保留调脂效果。这个想法很好，但实践中出了问题。
2. 不同缓释制剂的肝毒性差异
（1）慢作用烟酸（Slow-release niacin）
最早的缓释制剂，在美国已经被淘汰。这种制剂释放太慢，导致药物在肝脏周围局部浓度过高，肝毒性明显。有报道显示，使用这种制剂的患者中,3-10%出现转氨酶升高超过正常值3倍,甚至出现肝衰竭案例。
（2）中间释放烟酸（Intermediate-release niacin）
这是目前处方药采用的剂型，如Niaspan（在中国有类似产品）。释放速度介于速释和慢作用之间，肝毒性发生率降低到1-3%左右，但仍需监测。
（3）速释烟酸（Immediate-release niacin）
肝毒性最低，但潮红最严重。这是非处方补充剂常用的形式。
3. 肝毒性的机制
（1）线粒体功能障碍
研究发现，高浓度烟酸会干扰肝细胞线粒体的氧化磷酸化过程，导致能量代谢障碍，细胞损伤。缓释制剂因为在肝脏局部停留时间长，这个效应更明显。
（2）氧化应激增加
烟酸代谢过程中会产生活性氧（ROS），诱发氧化应激，损伤肝细胞。
4. 临床监测建议
如果确实需要使用烟酸（在医生指导下），应该：
（1）治疗前检查
· 肝功能全套（ALT、AST、胆红素、碱性磷酸酶）
· 肾功能（肌酐、尿素氮）
· 血糖、糖化血红蛋白
· 血尿酸
· 肌酸激酶（CK）
（2）治疗中监测
· 开始用药后4-12周检查肝功能
· 此后每3-6个月检查一次
· 如果转氨酶超过正常上限3倍，应停药
（3）停药指征
· ALT或AST持续超过正常上限3倍
· 出现黄疸、右上腹痛等肝损害症状
· 血糖控制明显恶化
· 出现肌肉症状且CK显著升高
六、FDA撤回批准的来龙去脉
1. 2016年的重大决定
2016年4月，FDA正式撤回了烟酸缓释制剂（Niaspan等）与他汀类药物联合用于降低心血管风险的适应症批准。注意，FDA没有完全禁止烟酸，只是撤回了这个特定的适应症。
（1）官方声明的要点
FDA在声明中明确指出：
· AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验"未能显示心血管获益"
· 反而"增加了严重不良事件风险"
· 包括血糖升高、新发糖尿病、感染、出血等
· "风险超过了可能的获益"
（2）药厂的回应
药厂AbbVie（艾伯维）主动配合FDA，同意撤回这一适应症。这是罕见的案例——通常药厂会力争保留适应症，但面对明确的临床证据，他们也无法辩驳。
2. 但烟酸并未完全消失
（1）仍可用于严重高甘油三酯血症
FDA保留了烟酸用于治疗严重高甘油三酯血症（≥500 mg/dL）的适应症。在这种情况下，烟酸可以显著降低甘油三酯,减少急性胰腺炎风险。这是明确的获益。
（2）作为补充剂仍可销售
在美国和中国，低剂量烟酸（通常每片100-500毫克）作为膳食补充剂仍可销售，用于补充维生素B3缺乏。但需要明确标注"本品不用于治疗疾病"。
3. 全球监管机构的跟进
（1）欧洲药品管理局（EMA）
2013年HPS2-THRIVE结果公布后，EMA就建议暂停烟酸联合拉罗匹仑的上市许可。各欧盟国家随后跟进。
（2）中国的情况
中国国家药品监督管理局（NMPA）也更新了烟酸类药物的说明书，强化了安全性警示,特别是关于肝毒性、血糖影响、与他汀联用风险等。
（3）临床指南的调整
各大心血管学会都更新了血脂管理指南：
· 美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）2018年指南：不推荐常规使用烟酸或贝特类药物来降低心血管风险
· 欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）2019年指南：只在极少数情况下考虑烟酸
· 中国血脂管理指南：烟酸可用于高甘油三酯血症，但需警惕不良反应
七、替代治疗方案：循证医学的推荐
既然烟酸的心血管价值受到质疑，那么有哪些更好的选择呢？
1. 他汀类药物：降脂治疗的基石
（1）强大的证据支持
他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等）是目前证据最确凿的降脂药物。超过30年的研究，涉及数十万患者的临床试验，一致证明他汀能：
· 降低LDL-C 30-50%
· 降低主要心血管事件风险25-35%
· 降低心血管死亡率和总死亡率