朋友们，今天咱们聊个听起来有点专业但实际上跟每个人都息息相关的话题——结肠直肠癌到底是怎么发生的。
说实话，很多人觉得癌症就像突然从天上掉下来的灾难，毫无征兆，防不胜防。
其实完全不是这样，癌症的发生有着清晰的生物学机制，就像一栋大楼倒塌前必然经历了地基松动、钢筋锈蚀、结构开裂等一系列过程。
世界卫生组织国际癌症研究机构的最新报告显示，全球每年新增结肠直肠癌病例超过190万，死亡病例超过93万，是仅次于肺癌和乳腺癌的第三大常见癌症。
在中国，这个数字更是触目惊心，国家癌症中心2022年的数据表明，我国结肠直肠癌的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第二位和第五位，而且还在以每年约4%的速度增长。
但你知道吗，如果我们能搞清楚这个病是怎么来的，从源头上进行干预，很多悲剧是完全可以避免的。
今天咱们就从最基础的细胞变化说起，一步步揭开结肠直肠癌发生的神秘面纱。
这不是枯燥的医学课，而是一场关乎你我健康的知识之旅。
一、肠道上皮恶性转化过程
1、正常肠道上皮的更新机制
咱们先来了解一下正常的肠道是什么样的。
肠道内壁覆盖着一层上皮细胞，这些细胞就像一支训练有素的军队，每个士兵都有自己的岗位和任务。
这层上皮大约每3到5天就要完全更新一次，是人体更新最快的组织之一。
为什么要更新这么快呢？因为肠道环境恶劣啊，每天要接触各种食物残渣、细菌毒素、消化液，细胞损伤很大，必须不断更新才能保持功能。
在肠道的最底部有个叫隐窝的结构，这里住着干细胞，它们就像种子一样，不断分裂产生新的细胞。
新细胞从隐窝底部往上走，一边走一边分化成熟，最后到达肠腔表面，执行吸收营养、分泌黏液等功能，干了几天活后就脱落到肠腔里被排出体外。
这个过程井然有序，有生有死，维持着动态平衡。
美国约翰霍普金斯大学的研究发现，正常情况下，每个隐窝大约有250到300个细胞，其中干细胞只有4到6个，但就是这几个干细胞，通过精确调控，维持着整个肠道上皮的稳定。
这种调控依赖于一系列信号通路，其中最重要的就是Wnt信号通路，咱们待会儿详细说。
2、从正常细胞到异常增生
癌症的第一步往往是细胞增殖失控。
本来细胞的生长、分裂、死亡都是受严格控制的，基因就像程序代码，告诉细胞什么时候该干什么。
但如果这些基因出了问题，比如发生突变，细胞就会失去控制。
最早的变化往往发生在隐窝干细胞或者早期祖细胞。
如果某个细胞获得了第一个关键突变，比如APC基因失活，它就会比周围正常细胞更有生长优势，分裂得更快更多。
逐渐地，这个突变细胞的后代越来越多，形成了一个异常增生的隐窝灶。
在显微镜下看，这个隐窝比正常隐窝大，细胞也多，但结构还算完整，还没有形成息肉。
中山大学肿瘤防治中心的病理研究发现，这种异常隐窝灶在50岁以上人群的肠道活检中检出率高达40%到50%，但绝大多数不会继续发展。
只有那些积累了多个基因突变的隐窝灶，才会进一步发展成腺瘤。
这个过程可能需要几年到十几年的时间。
3、腺瘤的形成和演变
当异常增生的细胞越积越多，突破了正常的组织结构限制，向肠腔内生长，就形成了腺瘤，也就是咱们常说的息肉。
腺瘤是良性肿瘤，但它是癌前病变，就像火山喷发前的地震活动，虽然还没爆发，但已经很危险了。
腺瘤有几种类型。
管状腺瘤最常见，占70%到80%，在显微镜下看，腺体呈管状排列，像一根根小管子。
绒毛状腺瘤占5%到10%，腺体呈绒毛状突起，像海葵一样。
还有混合型腺瘤，既有管状又有绒毛状结构。
绒毛状成分越多，癌变风险越高。
腺瘤的大小也很关键。
小于1厘米的腺瘤，癌变率只有1%左右。
1到2厘米的腺瘤，癌变率上升到10%。
大于2厘米的腺瘤，癌变率高达50%。
北京协和医院消化科追踪了1000多例腺瘤患者，发现从小腺瘤长到大腺瘤平均需要3到5年，从大腺瘤发展到癌又需要2到5年。
在腺瘤的演变过程中，细胞会逐渐积累更多的基因突变。
除了最早的APC突变，还会发生KRAS基因激活突变、SMAD4基因失活突变等。
每多一个突变，细胞就更不像正常细胞，更接近癌细胞。
病理医生会根据细胞的形态和排列，把腺瘤分为轻度、中度、重度异型增生。
异型增生越重,离癌变越近。
4、从腺瘤到浸润癌的关键一跃
腺瘤再怎么长大，只要癌细胞还局限在黏膜层，没有突破基底膜，就还算原位癌，手术切除后基本就治愈了。
但一旦癌细胞突破了基底膜，侵入到黏膜下层，就成了浸润癌，性质就完全变了。
这个关键的一跃往往伴随着TP53基因的失活突变。
TP53基因被称为基因组守护者，它就像一个质检员，负责检查DNA有没有损伤。
如果发现损伤，它会命令细胞停止分裂去修复，如果修复不了，就启动细胞凋亡程序让细胞自杀。
TP53失活后，异常细胞不会死，反而继续分裂，基因突变越积越多，细胞越来越恶性。
除了基因突变，癌细胞还会发生表观遗传学改变、染色体不稳定、微卫星不稳定等各种变化。
这些变化让癌细胞获得了六大邪恶能力，美国哈佛大学的Hanahan和Weinberg教授在他们的经典论文中总结的，包括自主生长信号、逃避生长抑制信号、抵抗细胞死亡、无限复制潜能、诱导血管生成、组织侵袭和转移。
有了这些能力，癌细胞就可以为所欲为了。
5、浸润转移的生物学过程
浸润癌一旦形成，如果不及时治疗，癌细胞就会继续向深层侵犯，从黏膜下层到肌层，穿透浆膜层，侵犯到肠壁外的脂肪组织和周围器官。
同时，癌细胞还会通过淋巴管和血管转移到远处。
淋巴转移是结肠直肠癌最常见的转移方式。
癌细胞侵入淋巴管，随着淋巴液流动，先到达肠壁旁的淋巴结，然后是肠系膜淋巴结，最后可能到达主动脉旁淋巴结。
复旦大学附属肿瘤医院的研究显示，有淋巴结转移的患者，5年生存率比没有转移的下降30%到40%。
血行转移最常见的是转移到肝脏。
因为肠道的血液通过门静脉回流到肝脏，癌细胞跟着血液就到了肝脏。
大约50%到60%的结肠直肠癌患者在疾病过程中会出现肝转移。
肺是第二个常见的转移部位，约占10%到15%。
还有骨转移、脑转移等，相对少见。
癌细胞转移到远处器官后，要在那里生根发芽，还需要适应新的环境，这个过程叫定植。
不是所有到达远处的癌细胞都能成功定植，大部分会死掉，只有少数适应能力强的才能存活下来，形成转移灶。
这就像种子落到土壤里，只有土壤适合，种子才能发芽生长。
二、APC基因突变与Wnt通路
1、APC基因的正常功能
APC基因全称是腺瘤性息肉病基因，它编码的APC蛋白是细胞内一个非常重要的抑癌蛋白。
APC蛋白就像一个交通警察，负责管理Wnt信号通路的交通流量。
Wnt信号通路在胚胎发育和组织再生中起着关键作用，特别是在肠道干细胞的维持和增殖中。
当细胞需要增殖时，Wnt信号就会开启，让β-catenin这个蛋白进入细胞核，激活一系列促进细胞分裂的基因。
但这个信号不能一直开着，否则细胞就会失控增殖。
APC蛋白的任务就是在不需要Wnt信号的时候关闭它。
APC蛋白会和其他几个蛋白组成一个降解复合体，把细胞质里的β-catenin抓住,标记上泛素标签,送去蛋白酶体降解掉。
这样β-catenin就进不了细胞核,Wnt信号就关闭了。
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究证明，正常情况下，APC蛋白让β-catenin的水平维持在一个很低的水平，只有在需要的时候，Wnt信号才会短暂激活。
这种精确调控保证了肠道干细胞在需要的时候能增殖，不需要的时候能安静地待着。
2、APC基因突变的后果
当APC基因发生突变，特别是无义突变或移码突变，导致APC蛋白被截短或者完全不表达时，麻烦就来了。
没有了APC这个警察，β-catenin就失去了控制，大量堆积在细胞质里，源源不断地进入细胞核，持续激活Wnt信号通路。
Wnt信号通路一直处于激活状态，会导致什么后果呢？细胞会失去正常的分化程序，停留在一个不成熟的增殖状态，不断地分裂增殖，形成腺瘤。
中国医学科学院肿瘤医院的分子病理研究发现，95%以上的散发性结肠腺瘤和结肠癌都存在APC基因的体细胞突变或者Wnt通路的异常激活。
更值得注意的是，如果一个人生下来就携带APC基因的胚系突变，也就是从父母那里遗传来的突变，那他就会得一种叫家族性腺瘤性息肉病FAP的遗传病。
这种病人从青春期开始，结肠里就会长出成百上千个息肉，如果不干预，几乎100%会在40岁前发展成癌。
上海交通大学医学院附属瑞金医院的遗传咨询门诊统计显示，FAP患者平均在39岁就会出现癌变，比散发性结肠癌早20多年。
3、Wnt通路下游的效应基因
Wnt信号通路激活后，β-catenin进入细胞核，会和TCF/LEF转录因子结合，激活一大批下游基因的表达。
这些基因编码的蛋白各有各的作用，共同促进了肿瘤的发生发展。
C-MYC是最重要的下游基因之一。
MYC蛋白是个强力的转录因子，能激活很多促进细胞增殖的基因，同时抑制细胞分化和凋亡相关基因。
MYC过度表达会让细胞疯狂增殖，停不下来。
CCND1基因编码细胞周期蛋白D1，是细胞周期从G1期进入S期的关键调控因子。
CCND1过度表达会加快细胞周期，让细胞更快地分裂。
CD44基因编码一个细胞表面受体，参与细胞与细胞外基质的相互作用，还和肿瘤干细胞的维持有关。
CD44高表达的癌细胞往往有更强的侵袭转移能力和治疗抵抗性。
LGR5基因编码一个干细胞标志物，LGR5阳性的细胞被认为是肠道干细胞，也可能是结肠癌的起源细胞。
Wnt通路激活会维持LGR5的表达，让细胞保持在一个未分化的干细胞样状态。
浙江大学医学院的研究团队通过基因表达谱分析发现，Wnt通路激活的结肠癌细胞中，有超过300个基因的表达水平发生显著改变，这些基因的协同作用最终导致了肿瘤的形成和进展。
4、针对Wnt通路的营养干预
既然Wnt通路在结肠癌发生中这么重要，那有没有办法从营养角度来干预呢？答案是有的，而且已经有不少研究证据。
膳食纤维是最重要的保护因素之一。
膳食纤维在结肠内被细菌发酵产生短链脂肪酸，特别是丁酸。
丁酸不仅是结肠细胞的主要能量来源，还能调节Wnt信号通路。
哈佛大学公共卫生学院的研究发现，丁酸能够通过抑制组蛋白去乙酰化酶，改变染色质结构，影响Wnt通路基因的表达，从而抑制肿瘤发生。
建议每天摄入25到35克膳食纤维。
富含纤维的食物包括全谷物、豆类、蔬菜、水果。
具体来说，可以这样安排一天的饮食。
早餐吃一碗燕麦粥，50克干燕麦加300毫升水煮成粥，燕麦含纤维约5克，再配上半个苹果切块加入粥中，又增加2克纤维。
午餐主食选择糙米饭100克，含纤维约3克，配上红烧豆腐150克和清炒西兰花200克，豆腐提供2克纤维，西兰花提供5克纤维。
晚餐吃杂粮饭，红豆、黑豆、糙米各30克混合煮熟，含纤维约7克，再配一份凉拌海带丝100克含纤维约3克，清蒸南瓜150克含纤维约3克。
这样算下来,一天能摄入约30克膳食纤维。
Omega-3脂肪酸也有益。
深海鱼油中的EPA和DHA能够干扰Wnt信号通路的激活。
建议每周吃2到3次深海鱼，每次100到150克，比如三文鱼、鲭鱼、秋刀鱼。
如果吃不够鱼，可以补充鱼油胶囊，每天1000到2000毫克EPA加DHA。
维生素D也能调节Wnt通路。
维生素D受体激活后，能与β-catenin竞争性结合转录因子，减弱Wnt信号。
建议每天补充800到2000国际单位维生素D，同时多晒太阳，每天15到30分钟。
钙的摄入也很重要。
多项研究显示，高钙饮食能降低结肠癌风险20%到30%，机制之一就是钙能与胆汁酸和游离脂肪酸结合，减少它们对肠道黏膜的刺激，同时钙还能影响细胞增殖和分化相关信号通路。
建议每天摄入1000到1200毫克钙，可以通过喝牛奶300毫升提供300毫克钙，吃酸奶200克提供240毫克钙，豆腐100克提供