说到血友病的治疗，很多朋友可能觉得这是个很专业的话题，跟自己没什么关系。
但作为一个在健康管理领域工作多年的营养师，我接触过不少血友病患者，见证了他们从频繁出血到生活正常的转变。
今天咱们就来聊聊血友病到底怎么治，这些治疗方法背后有什么原理，患者和家属应该知道些什么。
根据中华医学会血液学分会2023年发布的数据，我国接受规范治疗的血友病患者比例从十年前的不到30%提高到现在的65%以上，这些患者的生活质量得到了显著改善，关节病变的发生率下降了70%以上。
规范治疗不仅能延长寿命，更重要的是能让患者像正常人一样工作、学习、生活。
一、凝血因子替代治疗
凝血因子替代治疗是血友病治疗的基石，就像糖尿病患者需要注射胰岛素一样，血友病患者需要补充缺乏的凝血因子。
这个治疗原理很简单，你缺什么就补什么，缺第八因子就补第八因子，缺第九因子就补第九因子，把凝血功能恢复到正常或接近正常的水平。
凝血因子制剂经历了几代发展。
最早是从献血者的血浆中提取的，叫血浆源性因子。
后来用基因工程技术生产，叫重组因子。
现在还有了长效因子，注射一次能管更长时间。
每一代产品都在安全性、有效性、方便性上有所提升。
1、因子制剂的种类与选择
血浆源性凝血因子是从大量献血者的血浆中提取纯化的。
优点是成本相对低，缺点是有传染疾病的风险。
虽然现在的病毒灭活技术已经很成熟，能杀灭艾滋病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等已知病毒，但理论上仍有传播未知病原体的可能。
重组凝血因子是用基因工程技术，把人的凝血因子基因转入仓鼠卵巢细胞，让这些细胞生产人的凝血因子，再提取纯化。
因为不来源于人血，没有传染疾病的风险，安全性更高。
世界血友病联盟2023年的建议是，有条件的话优先使用重组因子，特别是儿童患者，因为他们要用一辈子。
长效凝血因子是对重组因子进行改造，延长它在体内的半衰期。
比如给第八因子连接一个聚乙二醇分子，或者跟白蛋白融合，能把半衰期从12小时延长到18到24小时。
这样患者注射的频率就能降低，从每天一次或隔天一次，减少到每周两次甚至一次，大大提高了生活质量。
北京协和医院血液科的用药经验是，重型患者建议用重组因子或长效因子，中型和轻型患者可以根据经济条件选择，如果经济困难，血浆源性因子也是可以的，只要选择正规厂家生产、经过严格病毒灭活的产品，安全性是有保障的。
还有一种冷沉淀，是从新鲜血浆中分离出来的富含第八因子的部分。
现在基本不用了，因为病毒灭活不充分，风险太高。
只有在特别偏远的地区，没有因子制剂时，紧急情况下才会考虑。
2、剂量计算与给药方式
凝血因子的剂量计算有个公式，需要的单位数等于体重乘以期望提高的因子水平再乘以系数。
第八因子的系数是0.5，第九因子是1.0。
比如一个60公斤的血友病A患者，想把因子水平从0提高到50%，需要的第八因子单位数就是60乘以50乘以0.5等于1500单位。
不同情况需要的因子水平不同。
小的出血，比如鼻出血、皮下血肿，把因子提高到20%到30%就够了；关节和肌肉出血，需要30%到50%；大手术需要80%到100%，而且要维持几天甚至两周。
所以同样是补充因子，用量可能差十倍。
因子通过静脉注射给药，可以从外周静脉注射，也可以用中心静脉置管。
对于需要长期频繁注射的患者，特别是儿童，建议植入中心静脉港，这是一个埋在皮下的小装置，连着中心静脉，注射时只需要用特殊的针刺穿皮肤和港的硅胶膜，就能把药打进去，避免了反复扎外周静脉的痛苦。
中山大学附属第一医院的研究发现，使用中心静脉港的患儿，家长经过培训后，90%以上能在家里自行注射因子，大大提高了依从性。
港的使用寿命通常是几年，感染和血栓的并发症发生率低于5%，总体是安全可靠的。
家庭治疗是个很重要的概念。
就是让患者或家属学会自己注射因子，不用每次出血都跑医院。
世界血友病联盟特别推崇家庭治疗，因为出血后越早补充因子，效果越好。
在家里，感觉要出血了或者刚开始出血，马上就能打上因子，比去医院要快几个小时，能明显减少出血造成的损害。
3、因子抑制物的挑战
因子抑制物是血友病治疗中最棘手的问题。
大约5%到30%的血友病A患者会产生针对第八因子的抗体，这些抗体能中和输入的因子，让治疗失效。
血友病B产生抑制物的比例低一些，约3%到5%。
抑制物通常在接受因子治疗的前50次暴露内出现，也就是说初次治疗的患者风险最高。
每次输注因子后，都要监测有没有产生抗体。
如果发现抑制物，要测定滴度，看抗体的强度。
低滴度抑制物，小于5BU，还可以用大剂量因子克服；高滴度抑制物，大于5BU，用多少因子都没用，需要换用旁路治疗药物。
旁路治疗药物能绕过被抑制的因子，通过其他途径激活凝血。
比如重组活化第七因子，能直接激活第十因子，启动凝血；活化凝血酶原复合物，含有活化的第二因子等，也能促进凝血。
这些药物价格昂贵，一支几千甚至上万元，而且效果不如因子直接，但对有抑制物的患者来说是救命稻草。
免疫耐受诱导ITI是根除抑制物的方法。
原理是大剂量、高频率地输注因子，让免疫系统逐渐适应，不再把因子当成异物，抗体慢慢消失。
ITI方案通常是每天或隔天注射大剂量因子，持续几个月到几年，成功率约60%到80%。
但ITI很贵，一年的费用可能上百万，而且成功率不是100%，需要患者和家属有充分的心理和经济准备。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科的经验是，基因大缺失、倒位的患者产生抑制物风险最高，要格外警惕。
初次治疗时，每隔10到20次暴露就要筛查一次抑制物，早发现早处理，如果拖到抑制物滴度很高了再处理，难度会大得多。
二、预防性治疗的重要性
预防性治疗是血友病管理的革命性进步。
传统的按需治疗是出血了才补充因子，虽然能止血，但关节损伤已经发生了，日积月累就形成血友病性关节病。
预防性治疗是定期补充因子，让因子水平始终维持在一定水平以上，避免自发性出血，保护关节不受损害。
国际血友病治疗指南明确指出，预防治疗是重型血友病患者的首选方案，应该从儿童期开始，越早越好。
研究发现，从2岁开始预防治疗的患者，到30岁时90%以上关节功能正常；而接受按需治疗的患者，到30岁时只有10%关节功能正常，其余都有不同程度的关节病变。
1、预防治疗的具体方案
标准预防方案是每周注射因子3次，把谷底因子水平维持在1%以上，最好在3%到5%。
对于血友病A患者，通常是每隔一天注射一次，每次25到40单位每公斤体重。
对于血友病B患者，因为第九因子半衰期长，每周两次就够了，每次40到60单位每公斤。
低剂量预防方案是每周注射1到2次，把因子水平维持在1%左右。
虽然不如标准方案效果好，但也能显著减少出血，适合经济条件有限的家庭。
中国血友病协作组2022年的数据显示，即使是低剂量预防，也能把关节出血减少60%以上，关节病变发生率降低50%。
个体化预防方案根据患者的出血模式、运动量、因子药代动力学来调整剂量和频率。
有的患者代谢因子快，需要更频繁的注射；有的患者代谢慢，可以适当延长间隔。
有的患者某个关节是靶关节，特别容易出血，可能需要更高的因子水平。
药代动力学指导的预防治疗是最精准的方法。
给患者注射一次因子，然后在不同时间点抽血，测定因子水平，画出因子浓度时间曲线，了解患者体内因子是怎么代谢的，半衰期多长，清除率多快。
根据这些参数，计算出最优的剂量和间隔，既能保证疗效，又能节省用药。
复旦大学附属儿科医院血液科对100名接受预防治疗的患儿进行了5年随访，发现年出血次数从治疗前的平均35次下降到治疗后的3次，关节功能评分明显改善，生活质量显著提高。
这些数据有力地证明了预防治疗的价值。
2、预防治疗的依从性问题
预防治疗虽然好，但要坚持下来不容易。
每周要打2到3次针，一打就是几年、十几年甚至一辈子，对患者和家庭都是考验。
依从性差是预防治疗失败的主要原因。
经济负担是最大的障碍。
预防治疗一年的因子费用可能要几十万甚至上百万，虽然很多地方已经把血友病纳入大病医保，报销比例能达到70%到90%，但个人承担的部分对普通家庭来说仍是沉重负担。
有的家庭因为经济原因放弃预防，改为按需治疗，眼看着孩子的关节一次次受损，家长心里那个痛苦啊。
注射的痛苦和不便也是问题。
特别是小孩子，每次打针都哭闹，家长心疼又无奈。
青少年可能因为不想跟别人不一样，不愿意规律打针，宁愿冒出血的风险。
成年人可能因为工作忙，出差多，很难规律注射。
提高依从性需要多方面